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让肿瘤放弃抵抗

发布时间:2019-10-09 15:39:50 编辑:笔名

胶质母细胞瘤是最常见也是最致命的成人脑瘤,尽管科学家们已经对其研究了多年,这种肿瘤依然比抑制肿瘤生长的治疗手段棋高一着。多形性胶质母细胞瘤GBM是最具侵袭性的星形细胞瘤,也是最常见的成人颅内肿瘤。

生物学家和肿瘤医生早已发现,一半以上的多形性胶质母细胞瘤患者体内表皮生长因子受体EGFR都发生了突变或过表达,并且这在动物模型中是维持肿瘤所必须的。然而,EGFR抑制剂对多形性胶质母细胞瘤患者中却没有起到显著效果,这些患者往往对旨在中断EGFR功能的抑制剂发生抵抗,这说明可能存在起作用的另一个信号通路。

Ludwig癌症研究所、加州大学圣迭戈分校UCSD和洛杉矶分校UCLA以及巴西圣保罗大学的研究团队发现了造成上述抵抗的机制,他们的文章发表在8月13日ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences网络版上。

此前有研究显示,在一些癌症患者体内肿瘤抑制基因PTEN会被关闭,使其无法正常发挥功能,这可能导致了患者对EGFR抑制剂的抵抗。“我们想知道PTEN是怎样被修饰的?以及是什么改变了它的功能?”文章通讯作者FrankFurnari博士说。

磷酸化控制着许多蛋白功能的开关,研究人员针对这种修饰类型进行了研究。他们发现了PTEN的磷酸化位点,并随后开发了能够识别磷酸化PTEN蛋白的抗体。

研究团队利用这种抗体进行了大量的检测分析。他们在大量胶质母细胞瘤患者的临床样本中发现,磷酸化与患者存活期缩短有关。而后他们选择了EGFR呈阳性但抵抗EGFR抑制剂治疗的另一组患者进行了研究,证实携带磷酸化PTEN的患者会对EGFR抑制剂产生抵抗。

“我们认为,磷酸化的PTEN可以成为判断患者是否会抵抗生长因子受体抑制剂治疗的指标。”Furnari补充道。“研究显示,如果能阻断磷酸化,EGFR抑制剂的作用会更有效。”

研究团队还发现了两种负责关闭PTEN的酶,成纤维细胞生长因子受体和SRC激酶家族。科学家能够通过了解这些酶关闭PTEN抑制功能的机制,来尝试靶标不同分析,介入并终止胶质母细胞瘤患者对EGFR抑制剂的抵抗。

“我们了解的越多,就能想出更好的方法在肿瘤细胞中恢复PTEN功能,停止胶质母细胞瘤患者对EGFR抑制剂的抵抗,”第一作者TimFenton博士说。

研究人员认为这项研究成果为临床治疗提供了可靶标的通路,能帮助人们进一步开发小分子抑制物并将其与EGFR抑制剂配合使用,以治疗胶质母细胞瘤患者及其他癌症。

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